Systemic amyloid light-chain (AL) amyloidosis is a rare but fatal protein folding disorder. It is caused by monoclonal plasma cells in the bone marrow producing amyloidogenic light chain proteins, which accumulate in several organs. Early diagnosis is very difficult because initial symptoms are unspecific. Cause of death is usually heart failure due to excessive cardiac amyloid deposition. To date, the only evidence-based therapy to stop the production of amyloid precursors is cytoreductive treatment of the underlying B cell clone, which is often very toxic in this group of fragile patients. However, currently there is no therapy to actively remove or reduce amyloid deposition. Recently, it has been reported that epigallo-catechin-3-gallate (EGCG), a green tea phenol, is able to inhibit and reverse fibril formation in vitro. This is supported by anecdotal clinical data, indicating that EGCG can improve cardiac amyloidosis.

In this consortium, a controlled clinical trial will be performed to test the efficacy and safety of EGCG in patients with cardiac AL amyloidosis. In parallel, the molecular basis of the disease will be investigated using genetic, biochemical, cell biological and high-resolution biophysical methods to reveal new molecular targets and to further refine diagnosis of disease.  Finally, new in vitro inhibitors of amyloid aggregation will be identified.

This translational, interdisciplinary approach will increase our knowledge of the pathogenesis of AL amyloidosis and enable new developments to improve diagnosis, therapy, and prognosis of affected patients.

Vom besseren Verständnis der Krankheitsmechanismen zur Entwicklung neuer Therapien

Die Leichtketten- (AL-) Amyloidose ist die häufigste Form der systemischen Amyloidosen. Sie ist eine seltene Proteinfaltungs-Erkrankung mit schlechter Prognose. Die AL-Amyloidose wird meist durch eine monoklonale Plasmazell-Erkrankung des Knochenmarks verursacht; hierbei kommt es zur Produktion aymloidbildender Leichtkettenproteine, die in verschiedenen Organen wie Herz, Niere, Leber, Magen-Darm-Trakt und Nervensystem akkumulieren.

Eine Frühdiagnose zu stellen ist sehr schwierig, da die initialen Symptome unspezifisch sind. Todesursache ist meistens Herzversagen aufgrund exzessiver kardialer Amyloid-Ablagerungen. Bis heute besteht die einzige Evidenz-basierte Therapie darin, die Produktion der Amyloid-Vorläuferproteine durch Chemotherapie des zugrunde liegenden B-Zell Klons zu stoppen. Die zytostatische Therapie ist jedoch häufig mit starken Nebenwirkungen verbunden, insbesondere da bei den meisten Amyloidose-Patienten mehrere Organfunktionen eingeschränkt sind. Derzeit existiert keine geprüfte effektive, auf den Amyloidabbau gerichtete Behandlung für Patienten mit AL-Amyloiodose.

Test des Wirkstoffs Epigallocatechingallat (EGCG)

Das erste Molekül, das bei der AL-Amyloidose getestet werden soll, ist das im grünen Tee vorkommende Polyphenol Epigallocatechingallat (EGCG). Kürzlich konnte einer unserer Teilprojektleiter berichten, dass EGCG in-vitro in der Lage ist, die Bildung von toxischen Amyloidfibrillen zu verhindern, die auch bei verschiedenen Erkrankungen wie M. Alzheimer,
M. Parkinson und M. Huntington eine pathogenetische Rolle spielen. Diese Beobachtung wird durch Einzelfallberichte von AL-Amyloidose-Patienten unterstützt, deren Herzamyloidose sich im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme von EGCG gebessert hat. Im Rahmen des Konsortiums wird eine kontrollierte klinische prospektive Studie durchgeführt, die die Effektivität und Sicherheit von EGCG bei Patienten mit kardialer Amyloidose prüft.

Erforschung der molekularen Basis der Erkrankung

Parallel hierzu wird die molekulare Basis der Erkrankung unter Anwendung genetischer, biochemischer, zellbiologischer und hochauflösender biophysikalischer Methoden erforscht, um neue molekulare Zielstrukturen aufzudecken und um die Diagnostik der Amyloidose weiterzuentwickeln.

Identifizierung weiterer in-vitro-Inhibitoren der Amyloid-Aggregation

Schließlich sollen weitere in-vitro-Inhibitoren der Amyloid-Aggregation identifiziert werden, um damit neue spezifische Medikamente zu entwickeln, die die Amyloidablagerung verhindern und den Amyloidabbau unterstützen.
Dieser transnationale interdisziplinäre Ansatz wird daher unsere Kenntnis über die Pathogenese der AL-Amyloidose verbessern und neue Entwicklungen ermöglichen, die zur Verbesserung der Diagnostik, Therapie und Prognose der betroffenen Patienten führen.