Vorhabensbeschreibung zu SP 5 / TP 5

Teilprojektleiter

Prof. Dr. med. Bernd Reif

 


MAS Festkörper-NMR Untersuchungen von Leichtketten-Amyloid-Fibrillen und deren Wechselwirkung mit kleinen modulierenden Molekülen

Im Rahmen des Projektes werden wir die Aggregationseigenschaften von Mutanten der leichten Kette (VL) von 
menschlichen Antikörpern (AL Amyloidose) mittels Festkörper-NMR Spektroskopie untersuchen. VL Protein spielen bei 
einer Reihe von Aggregationskrankheiten beim Menschen eine zentrale Rolle. Die in klinischen Studien 
gefundenen Proteinsequenzen (Dr. Schönland, SP1) werden in E.Coli kloniert, um mithilfe von 13C,15N 
isotopenangereicherten Proben die dreidimensionale Struktur dieser Aggregate zu bestimmen. Weiterhin 
werden wir den Bindungsort von kleinen Molekülen, die potentielle Wirkstoffe sind, mittels Festkörper-NMR 
identifizieren. Als Ausgangspunkt dient zunächst EGCG, dessen Antiaggregationseigenschaften bereits 
nachgewiesen wurden. Im nächsten Schritt werden wir Verbindungen, die in der Gruppe von Prof. Erich Wanker 
(SP7) identifiziert wurden, auf ihre Bindungseigenschaften untersuchen. Letztendlich werden wir die strukturellen Änderungen, die diese Wirkstoffe bei Antikörper Leichtkettenaggregaten induzieren mittels Festkörper-NMR 
herausarbeiten, um Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus dieser Verbindungen zu ziehen. Wir gehen davon 
aus, dass diese Ergebnisse die Synthese von Verbindungen mit besseren Bindungs- und Disaggregationseigenschaften ermöglichen.

 


Biophysical and MAS Solid-State NMR investigations of light-chain fibrils and their interactions with small molecules

We aim at the understanding of the structural mechanisms which result in fibril formation of light chain antibody domains. In particular, we will characterize the fibrillization properties of selected pathologic mutants and elucidate the structure of these amyloid aggregates using MAS solid-state NMR. Furthermore, we would like to understand how small molecules like EGCG bind to the aggregates, and how they affect the structure of the amyloid deposits.